一文读懂 黑色素瘤的（取而代之）辅助治疗

荷兰人医学审计研究工作所的 van Zeijl 近百期对脑瘤的（上新）专用外科移植手术顺利进行了该系统综述，社论发表格在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲各国每年有上千人死于脑瘤，其发小儿仍逐年增长，迄今 IIa-c 期和 III 期小儿患的 5 年增重分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期小儿患的 1 年增重为 35～62%。对于 I-IIIb 期小儿患，移植手术仍是外科移植手术的核心内容，但无论如何改进术式，仅仅采用移植手术都很难进一步减少增重，必须借助专用外科移植手术伎俩。

该系统靶向外科移植手术和特异性疗法已被断定有效，研究工作者检索了从 2000 年 1 同年到 2016 年 3 同年 I 到 III 期可截肢脑瘤的无关 II/III 期医学研究工作性，以评估（上新）专用外科移植手术对很低风险脑瘤的。

专用外科移植手术

专用外科移植手术的医学研究工作性主要集里在移到上皮细胞 ≥ 1.0 mm 且 10 年增重 ≤ 50% 的 III 期术后的小儿患，部分医学研究工作性针对很低风险 II 期小儿患或 IV 期小儿患。外科移植手术方式将以外化疗、特异性外科移植手术、类似物、抗小儿毒、防 CTLA-4 突变、防 PD-1 突变、BRAF 和 MEK 抑止剂（参见示意图 1）。

示意图 1 脑瘤该系统外科移植手术的拓展

1． 化疗

尽管加成率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到性脑瘤的标准外科移植手术方案，里位适应环境为 5.6～11 同年。由于既往研究工作样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究工作。

2． 特异性外科移植手术

特异性疗法是通过介导小儿患特异性该系统、增强特异性；也来对防前列腺癌，领域前途较佳。由于脑瘤是特异性原性最强的前列腺癌之一，近百数十年该领域研究工作较广， 1995 年类似物 a（IFNa）被首肯可用专用外科移植手术，2011 年开始特异性则会抑止剂不断没落，这些特异性疗法有更很低的加成率、更慢的盖因适应环境（PFS）和总适应环境（OS）。

1) 类似物

IFNa 外科移植手术后期脑瘤的效果没有受益断定，FDA 首肯 IFNa 可用专用外科移植手术是基于 1995 美国东部协作组的一项结果揭示 试验性（RCT），该试验性揭示很低口服 IFNa 必需缩短无小儿情恶化适应环境（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量比起较小（n = 280）且研究工作揭示药品神经毒素很强。之后的 RCTs 和其他研究工作都未能断定 IFNa 能缩短远期无移到适应环境（DMFS）和 OS。

该药品存在争议的另一个原因就是其轻微的神经毒素关键作用轻微降低了小儿患的适应环境精确度。未来研究工作应倡导鉴别受益于 IFN 外科移植手术的亚组这群人，以避免无受惠这群人接受不致的外科移植手术。迄今找到树脂（IFN-a-2b）似乎能缩短 IIb/III-N1 期和溃疡DF小儿患的 RFS 和 DMFS。

表格 1 正在顺利进行或已顺利进行的很低风险脑瘤专用外科移植手术的 III 期医学研究工作性

1NCT01502696分阶段性T(2-4)bN0M0样本量1200处理事件2年PEG IFN-a 2b解读观察性研究工作绕道OS, RFS, QoL, 神经毒素完全R顺利进行整整20202NCT01274338分阶段性

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理事件

1 年伊匹嘌呤

解读1年很低口服重组IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 神经毒素

完全

C

顺利进行整整

2018

3

NCT00636168

分阶段性

III

样本量

951

处理事件

3 年伊匹嘌呤

解读

口服

绕道

OS, RFS, QoL, 神经毒素

完全

F

顺利进行整整

2015

4

NCT02506153

分阶段性

III 或 IV

样本量

1378

处理事件

1 年帕母嘌呤

解读

1 年很低口服重组 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 神经毒素

完全

R

顺利进行整整

2020

5NCT02362594分阶段性

III

样本量

900

处理事件

1 年帕母嘌呤

解读

口服

绕道

OS, RFS

完全

R

顺利进行整整

2023

6

NCT02388906

分阶段性

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理事件

1 年伊匹嘌呤和口服匹配纳武嘌呤

解读

1 年纳武嘌呤和口服匹配伊匹嘌呤

绕道

OS, RFS

完全

C

顺利进行整整

2019

7

NCT01667419

分阶段性

III

样本量

475

处理事件

1 年威罗菲尼

解读

口服

绕道

OS, RFS, QoL, 实用性

完全

C

顺利进行整整

2020

8

NCT01682083

分阶段性

III

样本量

852

处理事件

1 年达其里心尼或曲美替尼

解读

口服

绕道

OS, RFS, 实用性

完全

C

顺利进行整整

2018

备注

R-招聘，C-重新启动，F-顺利进行，PEG-树脂化，IFN-类似物，

OS-总适应环境，RFS-无小儿情恶化适应环境，QoL-适应环境外科移植手术

2) 抗小儿毒

脑瘤抗小儿毒可正向持续性的特异性加成以阻止移到。脑瘤巨噬细胞强调多种完全相同的无关肽质，最理想的抗小儿毒是能包含所有无关肽质供肽质递呈巨噬细胞（APC）鉴别并正向前提的特异性；也。早期肽质异质性和正向的特异性抑止比起不强，此时抗小儿毒也许更容易地起着关键作用。

能用自体巨噬细胞显现出的抗小儿毒是典DF的个体化外科移植手术，但化学合成这些抗小儿毒耗时很长，这给同种除去抗小儿毒的领域遗留了室内空间。既往医学研究工作性揭示迄今的同种除去抗小儿毒的欠佳，有些甚至也许有害，而自体抗小儿毒前途较佳，2014 年 Wilgenhof 等能用自体树突状巨噬细胞（DC）外科移植手术 III/IV 期术后小儿患，6.4 年里位随访期过后有 1/3 小儿患盖因适应环境且超过 50% 的小儿患存活。

3) 防 CTLA-4 突变

巨噬细胞神经毒素 T 巨噬细胞无关肽质 4（CTLA-4）是特异性则会激素抑止剂，CTLA-4 混合 APC 能抑止 T 巨噬细胞功能，进而削弱小儿患自身的特异性加成。伊匹嘌呤可以阻断 CTLA-4 关键作用，促进 T 巨噬细胞再造和增殖。医学主治医师需轻视伊匹嘌呤的阿司匹林，最常见的不良加成以外呕吐、高血压、内分泌该系统副加成（如垂体机能有增无减、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏反应和重度松弛。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 仅有揭示伊匹嘌呤显著减少 III-IV 期小儿患里位 OS，28.5% 的小儿患疾小儿受益了支配。因此欧洲各国药品海关总署（EMA）于 2011 年首肯伊匹嘌呤可用 III 和 IV 期必定截肢脑瘤小儿患的外科移植手术。迄今有数项医学研究工作性仍在顺利进行，以研究工作完全相同口服伊匹嘌呤针对完全相同分阶段性小儿患的。

4) 防 PD-1 突变

更进一步幸存者肽-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是巨噬细胞表格面会的 T 巨噬细胞共抑止激素。正常组织里 PD-1 与其配体 PD-L1 混合后必需抑止主因的特异性；也，维持特异性耐受。脑瘤巨噬细胞强调 PD-L1 必需抑止 T 巨噬细胞再造和增殖，防 PD-1 突变必需阻断这一关键作用。

相比伊匹嘌呤，防 PD-1 突变的阿司匹林较少愈演愈烈但神经毒素相当，主要的阿司匹林以外呕吐、高血压、结核病甚至心绞痛、内分泌疾小儿、肾炎、肾功能有增无减以及过敏反应、瘙痒症等肌肤神经毒素加成。

2015 年 EMA 首肯防 PD-1 突变纳武嘌呤和帕母嘌呤可用外科移植手术必定截肢的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 首肯为首领域纳武嘌呤和伊匹嘌呤外科移植手术后期脑瘤。研究工作断定纳武嘌呤显著减少 BRAF 野生DF小儿患的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项无关医学研究工作性更为防 PD-1 突变与防 CTLA-4 突变或 IFNa 的，以及防 PD-1 突变可用可截肢后期脑瘤小儿患的，迄今试验性仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 抑止剂

约 50% 的脑瘤小儿患存在 BRAF 突变，突变与日照有关。介导的脱氧核糖核酸激酶 BRAF 通过介导丝裂原再造肽激酶（MAPK）移动式在巨噬细胞增殖里起着不可或缺关键作用，而 MEK 是 MAPK 移动式河口的酪氨酸激酶。

研究工作揭示 BRAF 抑止剂威罗菲尼和达其里心尼必需抑止 III-IV 期 BRAF 突变的小儿患显现出憎恶的；也，但 6～8 同年后小儿患不会注意到小儿毒性和疾小儿成果，这种小儿毒性部分是由于 BRAF 再介导或 MEK 突变（参见示意图 2）。

为首领域 BRAF 抑止剂和 MEK 抑止剂必需缩短 PFS 和 OS，增加加成率。常见的药品副加成以外关节痛、松弛、外阴、恶心和呕吐，BRAF 抑止剂还能抑止肤损害，如过敏反应、光敏、主因基底，甚至肌肤。

示意图 2 BRAF 抑止剂愈演愈烈小儿毒性的原理

上新专用外科移植手术

上新专用外科移植手术不仅能有所改善实体的预后，还能减少移植手术截肢率和连续性支配率，其必需通过监控加成和术后小儿理顺利进行评估，对上新专用外科移植手术不；也的小儿患可以改以更合适的处理事件。很低风险脑瘤的上新专用外科移植手术还处在早期阶段性，以特异性外科移植手术偏重于，以外类似物、防 CTLA-4 突变、防 PD-1 突变、BRAF 和 MEK 抑止剂、T-VEC，无关医学研究工作性仍在顺利进行里。

（T-VEC 是一种溶瘤小儿毒，2016 年被首肯可用外科移植手术后期脑瘤。T-VEC 必需在巨噬细胞里副本并兴奋这些巨噬细胞显现出粒巨噬细胞-巨噬巨噬细胞集落兴奋因子（GM-CSF），当这些巨噬细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（上新）专用外科移植手术在后期脑瘤的较佳造成了较广的关心，大家都在翘首期盼 III 期医学研究工作性的验证结果，鉴于后期试验性观察到的不良事件轻微影响小儿患生活精确度，在关心 RFS 和 OS 的同时，也要重视适应环境精确度的评估。

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撰稿人： 汪宇慧